Протонная терапия рака представляет собой современную высокоточную форму радиотерапии, которую прошли уже более 160 тысяч больных по всему миру.
Протонная терапия (ПT) все чаще используется при различных видах рака благодаря превосходным физическим, биологическим и дозиметрическим параметрам.
ПТ может улучшить выживаемость больных и повысить скорость лечения рака, при этом ограничивая повреждение здоровых органов.
Благодаря высокой точности доставки частиц высокой энергии она безопаснее по сравнению с другими формами радиотерапии.
Тем не менее, нельзя упускать из виду значительные затраты на строительство и обслуживание протонных установок.
Также в настоящее время существуют большие пробелы в понимании действия ПТ при определенных видах рака.
Недостаточный объем клинических данных, малоизученные биологические эффекты, незрелые технологии визуализации и высокая стоимость оборудования — все это пока мешает полномасштабному внедрению протонной терапии в онкологии.
Также называемая протонно-лучевой терапией (proton beam therapy), данная технология является наиболее совершенной разновидностью радиотерапии.
Практическая реализация ПТ обусловила стремительное повышение клинической эффективности и снижение токсичности в течение последних трех десятилетий.
Несмотря на колоссальную стоимость строительства, закупки и эксплуатации специального оборудования, центры протонной терапии активно развиваются практически по всему миру.
Эксперты сходятся во мнении, что за ПТ будущее лучевой терапии рака.
История протонной терапии
ПТ была впервые предложена Уилсоном сразу после войны, в 1946 году.
Через 12 лет группа исследователей из Национальной лаборатории Лоуренса-Беркли опубликовали первые результаты лечения рака инновационным методом.
В течение следующих десятилетий в мире появились десятки других центров протонной терапии, и до настоящего времени ПТ накопила более чем 60 лет клинического опыта.
Центры протонной терапии в разных странах мира
Статистика мировых центров протонной терапии, собранная международной организацией Particle Therapy Cooperative Group, по состоянию на конец 2015 года представлена ниже.
Данный список содержит краткую информацию (город или больница, страна, год основания, количество пролеченных пациентов) о каждом зарегистрированном PTCG центре.
1. Беркли, США, 1954 — 30
2. Берлин (HMI), Германия, 1998 — 2750
3. Блумингтон (IU Health PTC), США, 2004 — 2200
4. Блумингтон (MPRI, 1), США, 1993 — 34
5. Бостон (NPTC), США, 2001 — 8358
6. Брансуик (Lori), США, 2015 — 50
7. Ванкувер (ТРИУМФ), Канада, 1995 — 185
8. Ваньцзе (WPTC), Китай, 2004 — 1078
9. Виллинген PSI (OPTIS 1), Швейцария, 1984 — 5458
10. Виллинген PSI (OPTIS2), Швейцария, 1996 — 2242
11. Гарвард (HCL), США 1961 — 9116
12. Гейдельберг (HIT), Германия, 2009 — 1187
13. Джексонвилл (Акерман LLP), США, 2015 — 140
14. Джексонвилл (UFPTI), США, 2006 — 6107
15. Дрезден (UPTD), Германия, 2014 — 106
16. Дубна (ОИЯИ, 1), Россия, 1967 — 124
17. Дубна (ОИЯИ, 2), Россия, 1999 — 1122
18. Ибусуки (MMRI), Япония, 2011 — 1654
19. Касива (NCC), Япония, 1998 — 1560
20. Катания (INFN-LNS), Италия, 2002 — 350
21. Кейптаун (Themba LABS), Южная Африка, 1993 — 524
22. Клаттербридж, Англия, 1989 — 2813
23. Корияма (STPTC), Япония, 2008 — 2797
24. Краков (IFJ PAN), Польша, 2011 — 128
25. Лома-Линда (LLUMC), США, 1990 — 18362
26. Лувен-ла-Нев, Бельгия, 1991 — 21 пациент
27. Мемфис (Больница Святого Иуды РТС), США, 2015 — н/д
28. Москва (ИТЭФ), Россия, 1969 — 4368
29. Мюнхен (RPTC), Германия, 2009 — 2725
30. Нагано (Айзава PTC), Япония, 2014 — н/д
31. Нагоя (Нагоя PTС), Япония, 2013 — 1095
32. Ницца (CAL), Франция, 1991 — 5478
33. Ноксвилл, США, 2014 — 856
34. Нью-Джерси (ProCure PTC), США, 2012 — 1862
35. Оклахома-Сити (ProCure PTC), США, 2009 — 2079
36. Орсе (CPO), Франция, 1991 — 7560
37. Павия (CNAO), Италия, 2011 — 195
38. Прага (PTCCZ), Чехия, 2012 — 780
39. Рочестер (Mayo PBTC), США, 2015 — 186
40. Сан-Диего (Скриппс PTC), США, 2014 — 400
41. Сан-Франциско (UCSF-NL), США, 1994 — 1839
42. Санкт-Петербург, Россия, 1975 — 1386
43. Сент-Луис (С. Ли Кинг, PTC), США, 2013 — 270
44. Сеул (KNCC), Южная Корея, 2007 — 1781
45. Сеул (Samsung PTC), Южная Корея, 2015 — н/д
46. Сидзуока (PTCC), Япония, 2003 — 1873
47. Сиэтл (SCCA ProCure PTC), США, 2013 — 844
48. Тиба (ХИМАК), Япония, 1994 — 138
49. Тиба, Япония, 1979 — 145
50. Тренто (APSS), Италия, 2014 — 92
51. Уорренвилл CDH, США, 2010 — 2316
52. Упсала (1), Швеция, 1957 — 73
53. Упсала (2), Швеция, 1989 — 1431
54. Упсала (Клиника Скандион), Швеция, 2015 — 32
55. Филадельфия (Upenn), США, 2010 — 3376
56. Фукуи (префектурная больница), Япония, 2011 — 646
57. Хиого (HIBMC), Япония, 2001 — 5024
58. Хьюстон (MD Андерсон), США, 2006 — 6631
59. Хэмптон, США, 2010 — 1399
60. Цукуба (PMRC, 1), Япония, 1983 — 700
61. Цукуба (PMRC, 2), Япония, 2001 — 4502
62. Цуруга (WERC), Япония, 2002 — 62
63. Шанхай (СФИК), Китай, 2014 — 76
64. Шривпорт (Уиллис Найтон), США, 2014 — 151
65. Эссен (WPE), Германия, 2013 — 366
Крупнейшим и наиболее популярным центром протонной терапии в мире сегодня считается РТС отделения радиационной медицины в Медицинском центре Университета Лома-Линды, штат Калифорния. Через этот центр прошло порядка 20 тысяч пациентов.
За последние десятилетия, с расширением сферы применения ПТ, количество новых программ и специализированных центров существенно расширилось.
Физические и биологические основы протонной терапии
Протоны — это тяжелые заряженные частицы, масса которых почти в 800 раз превышает массу электронов. Большая масса и ускорение придают протонам большой импульс, который в основном рассеивается после прохождения определенного расстояния, значительно уменьшаясь при взаимодействии с тканями-мишенями.
Данный принцип действия обуславливает наращивание выделяемой энергии в конце пути протона с последующим резким снижением «энерговклада» — это называется пик Брэгга.
Уникальное физическое свойство протонов обеспечивает превосходные дозиметрические преимущества по сравнению с традиционно применяемыми фотонами или электронами.
Вместо того, чтобы пересекать цель, протоны останавливаются на зависящей от энергии глубине в цели и не имеют выходной дозы, то есть полностью обезопасит нижележащую нормальную ткань.
Пучки протонов генерируются циклотроном или синхротроном, ускоряясь в зависимости от желаемой цели.
На рисунке ниже представлены кривые распределения глубины-энергии протона и фотонного пучка, демонстрирующие, что на заданной глубине протонный пучок не доставляет дозу, в то время как фотонный пучок продолжает поражать расположенные ниже ткани.
Биологическое действие протонной терапии
При традиционной радиотерапии доза представлена в греях (Гр), и определяется эта доза умножением физической дозы на относительную биологическую эффективность (ОБЭ).
Следовательно, клинический и биологический эффект может отличаться, если физическая доза остается постоянной, но качество излучения изменяется. ОБЭ связывает биологический эффект с эталонным излучением (кобальт-60). Для внешнего облучения, при котором используют фотоны и электроны, ОБЭ обычно считается равной 1.
Протоны обладают совершенно другим распределением дозы по сравнению с фотонами, будучи способны избежать потери энергии вне цели. Следовательно, они целенаправленно доставляют энергию прямо в центр злокачественной опухоли.
После прохождения расстояния скорость замедляется взаимодействиями, связанными с массой и зарядом, а затем протон резко останавливается на определенной глубине.
Это точка, в которой протон будет взаимодействовать с окружающими электронами, вызывая ионизацию молекул и радиационное повреждение внутри ДНК опухолевой клетки-мишени.
Протоны характеризуются низкой линейной потерей энергии, а поражение тканей возникает в результате разрывов одноцепочечной ДНК с сублетальным радиационным повреждением и потенциальной возможностью восстановления радиационного повреждения клетки.
Биологический эффект зависит от дозы, которая несколько выше по сравнению с дозой излучения установок на базе кобальта-60 и рентгеновских лучей высокой энергии.
ОБЭ пучка протонов обычно считается равным 1,1. Однако ближе к концу диапазона протонов тормозная способность увеличивается, что приводит к увеличению ОБЭ.
Если при планировании протонной терапии используется равномерная ОБЭ 1,1, тогда изменение ОБЭ в конце диапазона четко не учитывается. В целом, на биологическом уровне остается ряд неопределенностей в понимании взаимодействия между протонами и тканями.
Главные преимущества протонной терапии для пациента
Причина успеха технологии заключается в том, что распределение энергии протона внутри тела человека значительно эффективнее распределения дозы обычного гамма-излучения.
ПТ существенно улучшает результаты лечения солидных опухолей, делая терапию относительно безопасной и многообещающей для многих неоперабельных больных.
По сравнению с фотоном (гамма-лучи) более тяжелые субатомные частицы (протоны) доставляют свою энергию точно в опухоль с меньшим рассеянием в окружающие ткани.
Клинические преимущества ПТ были признаны с точки зрения меньшего количества побочных эффектов по сравнению с фотонной терапией.
Преимущества протонной терапии следующие:
• Высокая точность доставки энергии в опухолевые ткани
• Низкое или нулевое облучение окружающих здоровых тканей
• Повышение качества жизни во время и после лечения
• Минимальный риск побочных эффектов
• Снижение риска вторичных опухолей
• Высокая скорость процедуры
Даже высокая стоимость может быть перевешена результативностью по сравнению с фотонной терапией, улучшением качества жизни и снижением затрат, связанных с лечением запущенного заболевания. Необходимы дальнейшие клинические исследования, чтобы определить, какие пациенты и в каких ситуациях получат выгоду от ПТ.
Применение протонной терапии для разных видов рака
Опухоли головы и шеи
Проведенные ранее исследования показали, что пациенты с раком головы и шеи могут получить пользу от ПТ. В частности, этот метод помогает снизить риск рецидива путем увеличения дозы для опухоли.
Благодаря минимальной дозе облучения, достигающей нижней челюсти, слюнных желез и верхней челюсти, уменьшается риск ксеростомии, потери зубов, кариеса и некроза кости.
Для злокачественной меланомы слизистой оболочки носа имеются доказательства, что гипофракционированная высокодозная протонная терапия расширяет возможности контроля локализованного заболевания. У больных меланомой слизистой оболочки носа непрерывный контроль первичных опухолей может обеспечить более высокую выживаемость по сравнению с хирургическим вмешательством.
По меланоме глаза имеющиеся в настоящее время данные показывают, что хирургическое удаление является оптимальным подходом; однако анализ чувствительности показывает, что как ПТ, так и брахитерапия могут быть эффективными.
Но по сравнению с радиоактивными микроисточниками протонная терапия имеет ряд преимуществ, в том числе то, что хирургическое вмешательство не требуется, медицинские работники не подвергаются облучению и нет необходимости в пребывании в больнице. Лечение проводится коротким курсом в течение 5 рабочих дней.
Благодаря этим преимуществам все большее число пациентов с меланомой глаза предпочитают ПТ менее удобному методу брахитерапии.
За последние четыре десятилетия ПТ увеальной меланомы и других злокачественных и доброкачественных опухолей глаз пережила большие изменения и достигла успехов.
Этот метод лечения ассоциируется с самым низким общим риском локального рецидива при увеальной меланоме по сравнению с другими формами первичного лечения, сохраняющими глаз. ПТ также используется для других злокачественных и доброкачественных опухолей в качестве первичного, основного или вспомогательного лечения.
Физические характеристики протонов обеспечивают равномерное распределение дозы, минимальный разброс и резкое снижение дозы, что делает ПТ идеальной терапией для опухолей глаз, где важные структуры лежат в непосредственной близости от опухоли.
Высокие дозы облучения могут быть доставлены в опухоли с относительным сохранением соседних тканей от коллатерального повреждения. Протонная терапия опухолей глаза дает высокие шансы контроля опухоли, сохранения глаза и зрительной функции.
Лечение увеальных меланом и других опухолей глаз широко изучалось в течение десятилетий, и ПТ сегодня считается «золотым стандартом» в данной области.
При хордоме основания черепа исследования показали, что, благодаря более высокой вероятности длительного контроля опухоли, протонная терапия более эффективна по сравнению с другими методами радиотерапии, и не связана с повышенным риском повреждения височной доли головного мозга.
Ряд опухолей, охватывающих основание черепа, продемонстрировали доказанное преимущество ПТ на основе ретроспективных результатов.
Исследования по увеличению дозы и планированию конформной терапии с помощью ПТ могут улучшить результаты в этих местах заболевания, без повышенной токсичности.
Протонная терапия также считается стандартным лечением носовых и околоносовых опухолей, а также опухолей основания черепа, поскольку резко сокращается облучение важных структур (глаза, зрительные нервы и центральная нервная система).
Рак легкого
Рак легкого является наиболее распространенным видом рака во всем мире, и протонная терапия является важным методом лечения. По сравнению с фотонами, ПТ может сохранить соседние органы риска, такие как пищевод, сердце и костный мозг, что улучшает соотношение пользы и риска от процедуры.
Проведенные ранее клинические исследования ПТ при раке легкого показали, что данный метод в комбинации с химиотерапией может относительно снизить показатели токсичности и достичь улучшения выживаемости по сравнению с фотонной лучевой терапии и 3D-CRT.
Ранние результаты позволяют предположить, что ПТ дает возможность существенно повышать дозу и продлевать жизнь пациентов с немелкоклеточным раком легкого, снижая вероятность рецидива, предотвращая тяжелые осложнения и одновременно усиливая терапевтическое действие химиотерапевтических препаратов.
Для пациентов с НМРЛ III стадии протонная терапия может быть эффективным и безопасным вариантом. Тем не менее, поздняя токсичность остается недостаточно изученной, и пациенты должны наблюдаться длительное время.
Рак пищевода
Пищевод представляет собой центрально расположенный орган тела.
Таким образом, предъявляются более строгие требования сбалансировать доставку надлежащей высокой дозы к мишени, одновременно уменьшая дозу для соседних тканей из-за вероятности токсических эффектов, включая перикардит, пневмонит и инфаркт миокарда.
Хотя технологические достижения в традиционной радиотерапии, в том числе лучевая терапия с модуляцией интенсивности (IMRT), снизили риск таких токсических явлений, накопленные данные указывают преимущество протонной терапии.
Поскольку ПТ имеет нулевую выходную дозу, возможно дальнейшее сокращение радиационного облучения нормальной ткани и обеспечение клинически значимых преимуществ, по меньшей мере, для части пациентов с раком пищевода.
Кроме того, возможно снизить осложнения и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, используя протонные пучки для лечения пациентов с раком пищевода.
Было установлено, что высокие дозы ПТ без химиотерапии относительно эффективны и безопасны для лечения пожилых пациентов с раком пищевода.
В целом, дозиметрические преимущества протонной терапии обуславливают клинически значимое снижение токсичности по сравнению с традиционной радиотерапией. Протонная терапия с агрессивной химиотерапией, а также повторное облучение являются перспективными будущими направлениями ПТ при раке пищевода.
Рак молочной железы
Что касается рака молочной железы, ПТ была экономически эффективной, в то время как стандартное фотонное облучение приводило к серьезным побочным эффектам у женщин с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.
В серии исследований протоны оказались безопаснее по сравнению с рентгеновским излучением, а частичное облучение молочной железы с использованием протонной терапии было более эффективным и технически осуществимым, обеспечивая удовлетворительное покрытие мишени и сохранение тканей.
Кроме того, ПТ продемонстрировало более высокую экономическую эффективность по сравнению с внутриполостной и внутритканевой брахитерапией.
Рак предстательной железы
Хотя ПТ в течение нескольких лет использовалась для лечения рака предстательной железы, этот метод лечения остается спорным и неоднозначным.
Протонный пучок обладает уникальными физическими свойствами и превосходными дозиметрическими параметрами, но имеющихся в настоящее время данных недостаточно для обоснования преимущества ПТ в лечении рака предстательной железы против метода IMRT.
Кроме того, большинство современных вариантов лечения, включая брахитерапию, простатэктомию и IMRT, являются экономически более эффективными, чем ПТ.
Необходимы дальнейшие исследования с адекватными данными последующего наблюдения для оценки клинического превосходства ПТ при лечении рака предстательной железы с точки зрения улучшения качества контроля опухоли и снижения острой и долгосрочной радиационной токсичности.
Было продемонстрировано, что ПТ является безопасным и эффективным методом для пациентов с локализованным раком предстательной железы. Тем не менее, в настоящее время недостаточно данных для определения оптимального режима у разных категорий пациентов.
Педиатрическая онкология
Несмотря на значительный прогресс в лучевой терапии, сохраняется обеспокоенность по поводу связанных с лечением острых и долгосрочных побочных эффектов облучения у детей.
Эта проблема наиболее выражена в педиатрической популяции из-за интенсивного развития органов и тканей и увеличения продолжительности жизни новых поколений.
Нежелательные эффекты облучения затрагивают рост, умственное развитие, функцию эндокринных органов и развитие вторичного рака; таким образом, доза облучения детей в окружающих здоровых тканях должна быть максимально ограничена.
Преимущество протонной терапии заключается в снижении дозы облучения нормальной ткани, что может привести к меньшему количеству побочных эффектов.
По этой причине метод активно изучается в контексте педиатрической онкологии.
Клинические исследования показали, что при лечении рака у детей (медуллобластома, ретинобластома, саркома кости, саркома мягких тканей таза, рабдомиосаркома орбиты) протонная терапия имеет значительные преимущества с точки зрения уменьшения радиационного повреждения здоровых органов и тканей.
Риск вторичного рака, вызванного радиацией, у детей с холангиокарциномой, также оказался самым высоким после рентгенотерапии и самым низким после протонной терапии.
Было обнаружено, что повышенный риск развития ишемической болезни сердца и дисфункции клапанов связан с облучением сердца во время лечения лимфомы Ходжкина. В плане снижения заболеваемости, смертности, боли и затрат на лечение выживших после лимфомы Ходжкина, ПТ — оптимальный вариант.
Другие сферы применения протонной терапии
ПТ имеет преимущества для лечения рака прямой кишки и анального канала благодаря относительной низкой дозе для мочевого пузыря, кишечника и тазобедренных суставов.
Метод имеет потенциальные преимущества при опухоли поджелудочной железы, желудка и гепатобилиарной системы, так как протонный пучок в меньшей степени повреждает печень, тонкую кишку, легкие, сердце, спинной мозг и почки.
ПТ также успешно используется при саркомах костей и мягких тканей.
Лечение протонами позволяет вводить более высокие дозы химиотерапии за счет улучшения гематологической толерантности при опухолях ЖКТ, легких, молочной железы и др.
Состояние и перспективы метода
Современная протонная терапия рака имеет ряд потенциальных преимуществ по сравнению с остальными методами радиотерапии. В частности, низкая входная доза на поверхности тела пациента, выходная доза почти равна нулю, а большая часть энергии доставляется непосредственно в указанную точку.
Однако, учитывая постоянную неопределенность в отношении планирования и доставки протонного пучка, отсутствия доказательств, поддерживающих использование протонов над фотонами, более высокую стоимость, а также ограниченный доступ и опыт работы с протонными методами, ПТ продолжает отставать от обычной радиотерапии.
Метод предлагает наиболее существенную выгоду в особых случаях, особенно в плане снижения токсичности. Из-за более низких кумулятивных доз для чувствительных органов повторное облучение с использованием ПТ может быть более безопасным для пациентов с раком прямой кишки, поджелудочной железы, пищевода и легких.
Кроме того, для пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой целесообразно использовать ПТ для консолидации после химиотерапии.
Физические свойства протонов были тщательно изучены. Дальнейшие исследования в области технологии протонов в замкнутых пространствах должны быть сосредоточены на испытаниях, изучающих их биологические эффекты и клиническое применение.
Данные об относительном биологическом воздействии протонов на разные опухолевые клетки и клетки нормальной ткани остаются скудными.
Из-за близкого расположения опухоли, дыхательных движений и других факторов неопределенности при доставке протонной терапии трудно гарантировать, что пучок попадает строго в опухоль. Природа протонов затрудняет корректирование направления частиц при изменении положения тела, что неизбежно приводит к повреждению окружающих нормальных тканей и снижению эффективности ПТ.
Традиционная лучевая терапия позволяет уменьшить влияние таких неопределенностей с помощью высокоточной компьютерной обработки. ПТ с применением данной технологии остается в зачаточном состоянии.
Несмотря на многообещающе перспективы протонной терапии рака, метод все еще недостаточно раскрыт и требует проведения дальнейших исследований.
Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик
Источник: