Таргетная терапия рака желудка на поздних стадиях: эффективность, результаты клинических исследований, частота ответа и выживаемость — мировой опыт.
В последние годы усилия науки направлены на определение молекулярной гетерогенности опухолей желудка.
Некоторые таргетные препараты, нацеленные на аберрантные клеточные сигнальные пути, стали частью стандартного лечения рака желудка, тогда как другие продолжают изучаться на разных стадиях клинических испытаний.
Выявляя уникальные молекулярные структуры опухолей, мы откроем новые горизонты в персонализированном лечении рака желудка.
В этой статье приводится краткий обзор всех доступных в настоящее время таргетных препаратов при раке желудка.
Лечение рака желудка: ситуация и перспективы
Несмотря на снижение заболеваемости в последние десятилетия, рак желудка остается пятым наиболее часто встречающимся видом рака и третьей по значимости причиной смерти от рака во всем мире. Существуют значительные различия в географическом распределении рака желудка, причем эта неоплазия является наиболее распространенным злокачественным новообразованием в странах Восточной Азии, таких, как Япония.
В развитых странах заболеваемость опухолями кардии соответствует тенденции развития рака пищевода, тогда как опухоли дистального отдела демонстрируют явную тенденцию к снижению заболеваемости. Напротив, частота возникновения некардиальных новообразований остается высокой в Японии и других частях мира.
Существуют различия в факторах внешней среды: режим питания и потребление соли, распространенность инфекции Helicobacter pylori, вирулентность штаммов, а также факторы хозяина, которые определяют региональные различия в частоте возникновения рака желудка.
Данные из литературы, основанные на эпидемиологических исследования и клинических испытаниях, а также на моделях in vitro и in vivo, показали, что инфекция H. pylori является доказанным фактором риска возникновения рака некардиального отдела желудка.
Риск развития рака желудка оказался в 20 раз выше при наличии инфекции H. pylori.
Распространенность H. pylori демонстрирует значительную изменчивость, определяемую такими факторами, как географическое положение, возраст, этническая принадлежность и социально-экономические условия.
По этим причинам заболеваемость раком желудка обычно высока в развивающихся регионах, где инфекция H. pylori представляет важную проблему для общественного здравоохранения.
Его распространенность может демонстрировать изменчивость по регионам в пределах страны, между более многолюдным городским населением и сельским населением.
Было проведено множество исследований, подтвердивших, что эрадикация хеликобактер является наиболее эффективным подходом к профилактике рака желудка. Но важно помнить, что это вмешательство более эффективно у пациентов, у которых нет одновременно атрофического гастрита или интестинальной метаплазии слизистой.
В анализе шести исследований, включающих 6695 пациентов (большинство жители Азии), наблюдавшихся в течение 4-10 лет, Fuccio и соавторы показывают, что относительный риск развития рака желудка после эрадикации H. pylori составил 0,65 (95% ДИ: 0,43- 0,98).
De Vries и соавторы также подтвердили, что частота предраковых поражений желудка уменьшается.
Авторы пришли к выводу, что в развитых странах можно ожидать дальнейшего снижения заболеваемости раком желудка — как минимум на 24% в ближайшее десятилетие.
Исследование Lee показало, что искоренение инфекции H. pylori приводит к значительному снижению частоты атрофии желудка. Авторы рекомендуют этот метод для предотвращения рака желудка в популяциях с эндемической хеликобактерной инфекцией.
Обычно диагностика рака желудка задерживается из-за отсутствия ранних специфических симптомов. Большинство случаев диагностируются на поздних стадиях болезни, что ведет к низкой 5-летней выживаемости, с медианной выживаемостью менее 1 года при метастатической болезни.
Основываясь на имеющихся данных, касающихся прогностических факторов и ведения определенных видов рака желудка, существует настоятельная потребность в улучшении системы классификации TNM.
Сегодняшняя классификация TNM подчеркивает важность как глубины инвазии, так и количества вовлеченных в процесс локорегиональных лимфатических узлов в качестве прогностических факторов.
В настоящее время рак желудочно-пищеводного перехода классифицируется как рак пищевода из-за очевидного сходства.
Иногда трудно интерпретировать данные литературы и применять их, потому что многие клинические испытания рака желудка включают значительную долю опухолей желудочно-пищеводного перехода.
В то же время многие исследования рака пищевода также включают новообразования проксимальных отделов желудка.
Основой лечения рака желудка является хирургическая резекция с адъювантной химиотерапией или комбинированной химиолучевой терапией.
В последние годы показатель выживаемости показал лишь незначительное улучшение, несмотря на очевидный прогресс в диагностических методах, хирургических и химиотерапевтических подходах, открытие новых терапевтических средств и лечение больных раком желудка междисциплинарными группами врачей.
У пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком желудка лечение основывается, главным образом, на химиотерапии, хотя результаты ограничиваются высокой степенью токсичности агрессивных схем. Это связано с использованием нескольких препаратов и плохим изначальным состоянием здоровья пациентов.
В таких случаях паллиативное лечение, к сожалению, является оптимальным вариантом.
Особенности таргетной терапии при раке желудка
Поскольку патогенез рака желудка охватывает множество различных генетических мутаций, а также эпигенетические изменения, дисфункцию клеточных сигнальных путей, в последние годы были предприняты многочисленные усилия по идентификации молекулярной гетерогенности опухолей.
Это разнообразие, отвечающее за процесс канцерогенеза, распространение и метастазирование опухолей, имеет решающее значение для выбора терапии.
Каждое молекулярные изменение вовлечено в ту или иную стадию заболевания. Современные таргетные препараты используют некоторые из этих аберрантных молекулярных сигнальных путей в качестве мишеней для вмешательств.
До настоящего времени в лечении рака желудка были предложены следующие группы таргетных препаратов.
Одни препараты уже одобрены, другие продолжают изучаться:
• Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста типа 2 (HER2).
• Ингибиторы тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).
• Ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR).
• Ингибиторы инсулиноподобного фактора роста (IGF-1).
• Ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / протеинкиназы B (Akt) / мишеней пути рапамицина (mTOR) у млекопитающих.
• Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR).
• Ингибиторы PARP (поли(АДФ)-рибоза полимеразы).
• Селективные ингибиторы c-MET.
• Иммунотерапевтические агенты.
Далее мы кратко рассмотрим характеристики каждой группы и ее представителей.
Ингибиторы EGFR
Рецептор эпидермального фактора роста, или EGFR, представляет собой трансмембранный гликопротеин, сверхэкспрессируемый при некоторых желудочно-кишечных злокачественных новообразованиях.
Связывание лиганда с внеклеточным доменом рецептора определяет активацию EGFR и фосфорилирование внутриклеточной тирозинкиназы, что приводит к активации Ras / Raf / митоген-активируемой протеинкиназы или пути Akt / mTOR.
Сверхэкспрессия EGFR обнаруживается в 30-50% опухолей желудочно-пищеводного перехода, связанных с более агрессивной гистологией и поздней стадией. При раке желудка EGFR экспрессируется на относительно высоком уровне, тогда как частота мутаций KRAS значительно ниже, чем при колоректальном раке (4,2%).
Ингибирование EGFR может быть осуществлено с помощью моноклональных антител (цетуксимаба и панитумумаба) или ингибиторов тирозинкиназы (гефитиниба, эрлотиниба).
Ингибиторы тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER2:
• Трастузумаб (моноклональное антитело): одобрен FDA в 2010 году для лечения HER2-положительного метастатического рака желудка. Преимущество заключается в повышении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания, характерна высокая частота объективного ответа.
• Пертузумаб (моноклональное антитело второго поколения): продолжает изучаться.
• Трастузумаб эмтанзин (конъюгат mAb с лекарством): продолжает изучаться.
• Лапатиниб (ингибитор тирозинкиназы): продолжает изучаться в качестве терапии первой и второй линии на поздних стадиях заболевания.
Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста типа 2 (EGFR):
• Цетуксимаб (моноклональное антитело): не демонстрирует эффективности в качестве терапии первой линии, уменьшает токсичность в составе терапии второй линии.
• Панитумумаб (гуманизированное моноклональное антитело): польза не доказана.
• Нимотузумаб (гуманизированное моноклональное антитело): многообещающие результаты в EGFR2+/3+ подгруппах, продолжает изучаться.
• Гефитиниб (ингибитор тирозинкиназы): не доказана польза при операбельном / распространенном и метастатическом раке, продолжает изучаться.
• Эрлотиниб (ингибитор тирозинкиназы): не доказана польза при местно-распространенном и метастатическом раке, продолжает изучаться.
Ингибиторы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)
Ангиогенез является ключевым фактором роста и распространения опухоли.
Важность ангиогенеза в росте и распространении опухолей была впервые доказана в 1971 году, когда Фолкман выдвинул гипотезу, согласно которой рост любых солидных опухолей и развитие метастазов зависят от образования новых кровеносных сосудов.
Развитие рака зависит от сосудов.
Выходя за пределы объема опухоли 2 мм³ раковые клетки начинают из-за гипоксии выделять широкий спектр проангиогенных факторов, чтобы питать рост и инвазию новообразования.
Чтобы поддерживать неограниченный рост, опухолевая ткань зависит от устойчивого образования кровеносных сосудов, обеспечивая оксигенацию и перфузию питательных веществ, а также устранение продуктов метаболизма.
В отличие от нормальной ткани, в которых ангиогенез строго контролируется, в опухолевой ткани ангиогенез оказался неконтролируемым и незрелым. Благодаря этому факту таргетные антиангиогенные препараты стали основной стратегией в лечении рака.
Dvorak впервые продемонстрировал связь между ангиогенезом опухоли и ростом проницаемости микрососудов, что привело к открытию фактора проницаемости сосудов. Последний впоследствии был идентифицирован Ferrara и соавторами как специфический индуктор ангиогенеза, известный как VEGF.
VEGF является митогеном и стимулятором эндотелиальных клеток с ангиогенными эффектами in vivo. Его экспрессия коррелирует с ростом кровеносных сосудов во время ангиогенеза, включая ангиогенез в женских половых путях и развитие опухолей.
VEGF представляет собой гомодимерный белок 40-45 кДа, секретируемый широким разнообразием клеток и большинством опухолевых клеток, существующий в 5 различных изоморфных формах (VEGF-A, B, C, D и E), и представляющий два специфических рецептора в эндотелиальных клетках.
VEGF-A является важным медиатором физиологического и патологического ангиогенеза.
VEGF-C связан с Flt-4, который преимущественно экспрессируется лимфатическим эндотелием. VEGF представляет собой один из важнейших проангиогенных цитокинов опухоли. Экспрессия VEGF стимулируется гипоксией: она зачастую выше в непосредственной близости от некротизированных участков ткани.
Другие эффекты VEGF включают индуцирование фенестрации в эндотелии малых венул и капилляров.
Данный процесс происходит даже в тканях, в которых микроваскуляризация не предполагает нормальных фенестраций — это частично объясняет повышенную проницаемость сосудов опухоли.
VEGF продемонстрировал ключевую роль в ангиогенезе, росте и метастазировании опухолей при многочисленных новообразованиях, включая рак желудка. По этой причине он считается важной терапевтической мишенью для лечения рака.
Исследования показали, что экспрессия VEGF связана с инвазивностью, клинической стадией и прогнозом рака желудка.
Было разработано множество агентов против VEGF, включая моноклональные антитела (бевацизумаб) и ингибиторы тирозинкиназы (апатиниб) для подавления проангиогенных эффектов VEGF. Также представлен ряд моноклональных антител, направленных против рецептора VEGF (рамуцирумаб). Другим антиангиогенным препаратом является рекомбинантный человеческий эндостатин.
Известные ингибиторы VEGF / VEGFR:
• Бевацизумаб (анти-VEGF гуманизированное mAb): терапия первой линии при раке желудка на поздних стадиях. Препарат демонстрирует повышение выживаемости без прогрессирования заболевания в специфических подгруппах пациентов.
• Рамуцирумаб (анти-VEGF гуманизированное mAb): препарат одобрен FDA в 2014 году; терапия второй линии при болезни на поздних стадиях. Отмечается повышение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.
• Апатиниб (ингибитор тирозинкиназы): одобрен в качестве терапии третьей линии метастатического рака желудка. Доказано повышение общей выживаемости, а также выживаемости без прогрессирования заболевания.
Комбинированный ингибитор VEGFR, PDGFR, c-KIT, FMS, FLT:
• Сунитиниб (ингибитор тирозинкиназы): лечение рака на поздней стадии. Препарат увеличивает общую выживаемость в качестве терапии второй линии и продолжает изучаться с целью расширения показаний.
Комбинированный ингибитор RAF, VEGFR, PDGFR:
• Сорафениб (ингибитор тирозинкиназы): повышает общую выживаемость при раке желудка на поздних стадиях, результаты испытаний противоречивые.
Комбинированный ингибитор VEGFR, PDGFR, c-KIT:
• Пазопаниб (ингибитор тирозинкиназы): продолжает изучаться.
Комбинированный ингибитор VEGFR, RAF:
• Регорафениб (ингибитор тирозинкиназы): рефрактерный рак желудка на поздних стадиях; препарат повышает общую выживаемость и уменьшает токсичность при комбинированных схемах лечения. Изучение продолжается.
Ингибиторы инсулиноподобного фактора роста (IGF-1)
• Фигитумумаб (гуманизированное моноклональное антитело): продолжает изучаться при лечении распространенного и метастатического рака.
Рецептор IGF-1 (IGF-1R) представляет собой трансмембранный рецептор тирозинкиназы, который активируется после связывания с IGF-1 и IGF-2, способствуя ангиогенезу и росту, прогрессированию, антиапоптозу и метастазированию целого ряда злокачественных новообразований, в том числе опухолей желудочно-кишечного перехода.
Matsubara и соавторы обнаружили, что экспрессия IGF-1R в резецированных опухолях желудка коррелировала с худшими клиническими исходами. Было показано, что у пациентов с раком желудка, экспрессирующим низкие уровни IGF-1R и EGFR, достигается значительно более длительная общая выживаемость.
Передача сигналов IGF-1R связана с устойчивостью к цитотоксической терапии, а ее ингибирование усиливает апоптоз опухолевых клеток в многочисленных моделях.
Путь IGF-1R можно заблокировать через моноклональные антитела, антисмысловые / малые интерферирующие рибонуклеиновые кислоты (мРНК) IGF-1R, рецепторные тирозинкиназы.
Ингибиторы рецептора фактора роста фибробластов (FGFR)
• Цедираниб AZD-2171 (ингибитор тирозинкиназы): многообещающие результаты в качестве терапии второй линии рака желудка на поздних стадиях.
• Эрдафитиниб JNJ-42756493 (ингибитор тирозинкиназы): многообещающие результаты при лечении метастатического рака.
• Бриваниб аланинат (ИТК): изучение препарата продолжается.
• Довитиниб (ИТК): изучение продолжается.
Фактор роста фибробластов (FGF) и его сигнальные рецепторы участвуют в пролиферации, дифференцировке и трансформации клеток.
Усиление FGFR2 происходит примерно в 5-10%, а полисомия — более чем в 20% случаев рака желудка, в основном при низкодифференцированном (скиррозном) раке.
Ингибиторы HGF/c-MET
• Рилотумумаб (гуманизированное моноклональное антитело): повышает общую выживаемость пациентов с МЕТ-положительным метастатическим раком желудка. Препарат продолжает изучаться.
• Онартузумаб (гуманизированное моноклональное антитело): испытания не подтвердили клиническую эффективность при MET(+) HER2(-) раке.
• Форетониб (ингибитор тирозинкиназы): клиническое испытание II фазы показало минимальную эффективность при метастатическом раке.
C-MET представляет собой рецепторную тирозинкиназу, которая экспрессируется как в эпителии, так и в эндотелиальных клетках.
Избыточная экспрессия c-MET и активирующие мутации продемонстрированы во многих опухолях, включая злокачественные новообразования желудка, ассоциируясь с плохим прогнозом.
Его лиганд представлен фактором роста гепатоцитов (HGF), который экспрессируется клетками мезенхимального происхождения. c-MET и активация его сигнального пути вызывали пролиферацию, выживание и миграцию клеток рака желудка.
Существуют различные типы ингибиторов HGF / с-MET, такие, как моноклональные антитела (рилотумумаб и онартузумаб) и низкомолекулярная тирозинкиназа (фортиниб).
Ингибиторы PI3K/mTOR
• Эверолимус: клиническое испытание III фазы продемонстрировало отрицательные результаты при метастатическом раке желудка.
• Сиролимус: препарат проходит клиническое испытание I фазы.
Исследования показали, что ферменты PI3K играют роль в фосфорилировании мембранных липидов инозитола. Повышенная регуляция пути PI3k / Akt / mTOR коррелировала с плохим прогнозом и могла способствовать химической устойчивости опухолей желудка.
Сигнальный путь mTOR часто используется в раковых клетках желудка. Исследования на моделях in vitro и на животных показали, что блокирование сигнального пути mTOR может ингибировать пролиферацию и метастазирование клеток рака желудка.
Ингибиторы PARP (поли(АДФ)-рибоза полимеразы)
• Олапариб: повышает общую выживаемость в определенных подгруппах пациентов; изучается в качестве терапии второй линии метастатического рака желудка.
• Велипариб: препарат проходит клиническое испытание I фазы.
Ответ на повреждение ДНК представляет собой скоординированную активацию сенсорных и эффекторных элементов, индукцию остановки клеточного цикла, активацию репарации ДНК и последующую индукцию апоптоза, если это необходимо.
Ингибиторы PARP предотвращают восстановление одноцепочечного разрыва ДНК раковой клетки, способствуя их гибели. Данные ингибиторы показали некоторую эффективность при BRCA1- и BRCA2-дефицитном раке молочной железы и яичников.
Ингибиторы иммунных контрольных точек
• Ипилимумаб (ингибитор CTLA-4): клиническое испытание II фазы показало отрицательные результаты иммунотерапии ипилимумабом.
• Тремелимумаб ( ингибитор CTLA-4): обнаружены синергические эффекты тремелимумаба и дурвалумаба; препарат изучается.
• Ниволумаб (связывание PD-1 с блокадой PD-L1): многообещающие результаты лечения местно-распространенного и метастатического рака.
• Пембролизумаб (связывание PD-1 с блокадой PD-L1): результаты клинических исследований I-III фазы предполагают эффективность.
• Дурвалумаб (ингибитор PD-L1): клиническое испытание продолжается.
Поскольку опухоли избегают распознавания иммунитета хозяина с помощью множества механизмов, иммунотерапия стала новой областью противоопухолевого лечения, которая действует путем повышения иммунной активности и использования механизма блокирования ингибирующих иммунных регуляторных путей.
PD-1 представляет собой иммуноингибирующий рецептор, принадлежащий к семейству CD28, который играет решающую роль в феномене «иммунного уклонения опухолей».
Один из наиболее важных механизмов состоит в активации иммунных контрольных точек, которые блокируют функции Т-клеток хозяина. Присутствие PD-L1 нужно, чтобы раковые клетки избежали цитотоксического действия Т-лимфоцитов.
Недавно были разработаны перспективные таргетные агенты, нацеленные на иммунные контрольные точки (PD-1 и PD-L1). Многие из них продолжают изучать при раке желудка.
Ингибиторы гуанилилциклазы С (GCC)
• Индусатумаба ведотин, MLN0264 (гуманизированное mAb): получены первые положительные результаты в ходе клинического испытания фазы I/II с участием больных GCC-положительным метастатическим раком желудка.
Гуанилилциклаза С (GCC) представляет собой трансмембранный рецептор клеточной поверхности, экспрессируемый не только в нормальной ткани кишечника, но и на раковых клетках пациентов с неоплазией желудочно-кишечного тракта. Это отмечается примерно в 95% случаев метастатического колоректального рака, в некоторых подгруппах новообразований желудка и поджелудочной железы.
Поскольку в опухолевой ткани плотные эпителиальные соединения нарушаются, системная доставка ингибиторы GCC получают доступ только к рецепторам GCC опухолевой ткани.
Опухолевая экспрессия GCC, по-видимому, является хорошим прогностическим маркером.
Ингибиторы клеточного цикла опухоли
• Флавопиридол (CKI): польза препарата не была доказана.
В опухолевой среде происходит изменение механизмов регуляции клеточного цикла, осуществляемое такими молекулами, как циклины, циклинзависимые киназы (CDK) и ингибиторы CDK (CKI).
CDK связываются с циклинами, способствуя прогрессированию клеточного цикла, тогда как комбинация CDK с CKI приводит к ингибированию клеточного цикла и апоптозу.
Флавопиридол (Alvocidib, HMR-1275), полусинтетический флавоноид, CKI, был первым ингибитором клеточного цикла, который рассматривался в клиническом испытании.
Этот ингибитор находится в стадии разработки в качестве передовой комбинированной терапии для лечения острого миелоидного лейкоза и рецидивирующего / рефрактерного хронического лимфолейкоза и других гематологических нарушений.
Флавопиридол ингибирует трансляцию РНК-мессенджера и тормозит экспрессию белка, связанного с пролиферацией раковых клеток. К сожалению, флавопиридол показал низкую эффективность и серьезные побочные реакции у пациентов с опухолями желудка.
Препараты-индукторы апоптоза
• Бортезомиб (ингибитор протеасом): польза препарата не подтверждается.
Индукция апоптоза опухолевых клеток является многообещающей целью лечения рака.
Связанный с фактором некроза опухолей лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), вызывает гибель многих опухолевых клеток. Хотя клетки рака желудка часто проявляют устойчивость к TRAIL, исследования показали, что некоторые стандартные химиотерапевтические препараты могут повышать чувствительность к TRAIL.
Таким образом, связь TRAIL с различными химиотерапевтическими средствами для лечения рака желудка заслуживает пристального изучения.
Экспрессия NF-κB положительно коррелирует со степенью злокачественности и отрицательно коррелирует с прогнозом рака.
Препарат Бортезомиб (PS-341, Velcade) является высокоселективным, мощным обратимым ингибитором протеасом, который специфически ингибирует активность химотрипсина 26S протеасомы, впоследствии ингибируя активацию сигнального пути NF-κB.
Препарат обладает широким спектром противоопухолевой активности in vitro и in vivo.
Ингибиторы матриксной металлопротеиназы (ММР)
• Маримастат: повышает выживаемость пациентов с неоперабельными опухолями, используется в длительной поддерживающей терапии.
Матриксные металлопротеиназы (ММР) представляют собой семейство протеолитических ферментов, которые вызывают расщепление белков соединительной ткани, играют важную роль в нормальных процессах роста, дифференцировки и репарации.
Существуют тканевые ингибиторы, которые строго регулируют активность ММР.
Аберрантный синтез ММР определяет локальную инвазию опухоли путем разрушения внеклеточного матрикса и базальной мембраны.
Исследования связывают высокую экспрессию некоторых MMP с плохим прогнозом рака желудка. Вполне возможно, что ингибиторы ММР могут восстанавливать нормальный баланс протеолитической активности, предотвращая рост опухоли и метастазирование.
Эти и другие препараты для таргетной терапии при раке желудка продолжают интенсивно изучаться, в том числе в ходе клинических исследований.
Ассортимент этих средств быстро расширяется, что позволяет таргетной терапии постепенно вытеснять стандартную цитотоксическую химиотерапию и другие опции.
Видео: возможности таргетной терапии при раке желудка
Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик
Источник: